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DNA 한 조각을 10억 개로? PCR은 어떻게 태어나 분자진단의 바탕이 됐나

16분 읽기

📌 이 글에서 알 수 있는 것

  • PCR이 DNA를 어떻게 ‘두 배씩’ 늘리는지
  • 1971년의 앞선 제안부터 1993년 노벨상까지, PCR이 태어난 과정
  • 실시간 PCR, 디지털 PCR, 코로나19 검사로 이어진 흐름과 그 결과를 읽을 때 주의할 점

🧬 왜 DNA를 ‘늘려야’ 했을까

사람 유전체는 약 30억 염기쌍입니다1. 그 가운데 병을 일으키는 염기 하나를 보려면, 원하는 구간만 골라 눈에 보일 만큼 많이 만들어야 합니다. PCR 이전에는 이 일을 주로 세균에 DNA를 넣어 키우는 클로닝(cloning)에 맡겼습니다.

PCR(중합효소 연쇄반응, polymerase chain reaction)은 이 일을 시험관 안에서 몇 시간 만에 합니다. 재료는 네 가지입니다. 늘릴 DNA, 그 구간의 양 끝에 붙는 짧은 DNA 조각인 프라이머(primer) 2개, DNA의 재료인 뉴클레오타이드, 그리고 프라이머 뒤로 새 가닥을 이어 붙이는 DNA 중합효소(polymerase)입니다. 가열해 두 가닥을 떼고(변성), 식혀 프라이머를 붙이고(결합), 중합효소가 가닥을 이어 쓰게(연장) 하면 한 주기가 끝납니다. 주기마다 표적 구간이 두 배가 되므로, 30주기면 이론상 약 10억 배가 됩니다1. 다만 실제 반응은 매번 정확히 두 배가 되지 않고, 재료가 떨어지면 증가가 멈춰 이보다 적게 늘어납니다.

PCR 연표: 1969년 옐로스톤 온천에서 Thermus aquaticus 분리, 1983년 멀리스의 PCR 구상, 1985년 첫 논문(겸형적혈구빈혈), 1988년 Taq 중합효소로 PCR, 1993년 노벨 화학상, 1990년대 실시간 PCR, 1999년 디지털 PCR, 2020년 코로나19 RT-PCR. 아래 상자는 변성·결합·연장으로 이루어진 한 주기와, 주기마다 표적 DNA가 1개, 2개, 4개, 8개로 두 배씩 늘어나는 모습을 보여 준다.
그림 1. PCR의 주요 장면과 한 주기의 원리. 각 사건의 근거는 본문 각주에 있습니다.

💡 1971년: 먼저 나온 생각

비슷한 발상은 PCR보다 먼저 나왔습니다. 1971년 하르 고빈드 코라나(Har Gobind Khorana) 연구실의 셸 클레페(Kjell Kleppe) 등은 짧은 합성 DNA를 중합효소로 복제하는 ‘수선 복제(repair replication)’ 실험을 보고했습니다2. 2차 문헌에 인용된 논문 끝부분을 보면, 저자들은 두 프라이머를 넉넉히 넣고 DNA를 변성시킨 뒤 식혀 복제하고, 효소를 새로 넣어 이 주기를 되풀이하는 방안을 적었습니다. 다만 이 방안은 실제로 실행되지는 않은 것으로 보입니다. 당시에는 프라이머를 손으로 합성해야 했고 효소도 많이 정제해야 해서 부담이 컸다는 해석이 있습니다3.

🚗 1983년: 캘리포니아 산길의 밤

12년 뒤, 미국 바이오 기업 Cetus에서 일하던 화학자 캐리 멀리스(Kary Mullis)가 같은 원리에 다시 닿았습니다. 그는 1979년 Cetus에 들어가 올리고뉴클레오타이드(짧은 합성 DNA)를 만드는 일을 맡고 있었습니다. 아래 장면은 멀리스 자신이 1993년 노벨 강연에서 회고한 내용입니다1.

  • 원래 하려던 실험: 옆 연구실은 점 돌연변이(염기 하나가 바뀐 변이)를 찾는 방법을 개발하고 있었습니다. 멀리스는 프라이머 하나를 붙여 그 바로 옆 염기 하나만 읽는 실험을 구상했습니다.
  • 밤 운전: 어느 금요일 밤, 그는 버클리에서 멘도시노의 오두막으로 차를 몰며 이 실험을 다듬었습니다. 확인용으로 반대쪽 가닥에도 프라이머를 하나 더 넣는다면? 늘어난 가닥이 다음 주기에서 다시 주형이 된다면? 그는 신호가 주기마다 두 배가 된다는 것을 깨닫고 차를 세워, 2의 30제곱이 약 10억이라는 계산을 했다고 적었습니다.
  • 첫 성공: 그해 9월 사람 DNA로 시도한 첫 실험은 실패했습니다. 몇 달 뒤 표적을 플라스미드(세균의 작은 고리 DNA)의 짧은 조각으로 바꿔, 12월 16일 처음 증폭에 성공했습니다.

멀리스는 노벨상 수상 당시 쓴 자서전에서 그날을 캘리포니아 버크아이(칠엽수 무리) 꽃이 피던 봄밤으로 적었습니다4. 강연에 연도는 나오지 않으며, 백과사전 등은 PCR 개발 연도를 1983년으로 적습니다5. 이 장면은 실험 노트가 아니라 발명자 본인의 회고라는 점을 감안하고 읽어야 합니다.

🩸 1985년: 첫 논문은 겸형적혈구빈혈 진단

PCR을 처음 소개한 논문은 원리 논문이 아니라 진단 논문이었습니다. 1985년 랜들 사이키(Randall Saiki), 헨리 얼리크(Henry Erlich), 멀리스 등 7명은 겸형적혈구빈혈(적혈구가 낫 모양으로 변하는 유전 질환)의 산전 진단법을 Science에 발표했습니다. β-글로빈 유전자의 표적 구간을 약 22만 배 늘린 뒤 탐침(표적에 붙도록 표지한 짧은 DNA)과 제한효소(특정 서열을 자르는 효소)로 정상·변이 유전자를 가렸고, 1 μg보다 훨씬 적은 DNA로 하루 안에 결과를 냈습니다6.

멀리스는 노벨 강연에서, 자신이 직접 쓴 첫 PCR 논문은 Science에서 거절됐다고 회고했습니다1. 멀리스 등이 PCR 방법을 소개한 논문은 1986년 미국 콜드스프링하버 연구소 심포지엄 논문집에 실렸고7, 1987년에는 멀리스와 기술자 프레드 팔루나(Fred Faloona)의 이름으로 방법 논문이 나왔습니다8.

♨️ 1988년: 온천 세균이 준 열에 강한 효소

초기 PCR에는 불편한 점이 있었습니다. 두 가닥을 떼려고 가열할 때마다 중합효소가 망가져, 주기마다 효소를 새로 넣어야 했습니다1.

해답은 PCR보다 훨씬 앞서 발견된 세균에 있었습니다. 1969년 미국의 토머스 브록(Thomas Brock)과 허드슨 프리즈(Hudson Freeze)는 옐로스톤 국립공원 온천 등에서 Thermus aquaticus라는 세균을 분리해 보고했습니다. 최적 생장 온도는 70°C, 최고 79°C였습니다9. 1976년에는 이 세균에서 최적 활성 온도가 80°C인 DNA 중합효소가 정제됐습니다10. 이 효소가 Taq 중합효소입니다.

1988년 사이키 등은 Taq 중합효소를 PCR에 써서 결과를 Science에 보고했습니다. 효소를 매번 넣을 필요가 없어졌고, 더 높은 온도에서 반응할 수 있어 원하는 구간만 늘리는 특이도와 수율, 민감도가 함께 좋아졌습니다. 단일 사본 유전자를 1천만 배 넘게 늘렸고, 세포 10만 개 중 하나에만 있는 표적도 검출했습니다11. 이제 온도만 정해진 순서로 오르내리면 됐기 때문에, 이 일을 맡는 장비인 서멀 사이클러(thermal cycler)로 반응을 자동화할 수 있게 됐습니다.

📈 1990년대: 증폭을 실시간으로 지켜보다

초기 PCR은 반응이 끝난 뒤 산물을 젤에 걸어 띠가 생겼는지 봤습니다. 손이 많이 갔고, 증폭 산물이 든 튜브를 열어야 했습니다. 이것이 왜 문제인지는 아래 ‘한계와 주의’에서 다룹니다.

  • 1991년, 증폭과 함께 신호를 내는 탐침: 홀랜드(Holland) 등은 표적 안쪽에 붙고 한쪽 끝에 표지를 단 탐침을 넣어, Taq 중합효소가 가닥을 이어 쓰며 이 탐침을 잘라 신호를 내게 했습니다12.
  • 1992~1993년, 실시간 PCR: 러셀 히구치(Russell Higuchi) 등은 이중가닥 DNA에 붙으면 빛이 세지는 염료를 반응에 넣어, 튜브를 열지 않고 증폭을 확인했습니다13. 이듬해에는 비디오카메라로 여러 반응을 주기마다 지켜보며, 처음 표적이 많을수록 더 적은 주기 만에 형광이 검출된다는 것을 보였습니다14.
  • 1993년, 형광을 내는 탐침: 리(Lee) 등은 홀랜드 등의 탐침에 형광 물질과 소광 물질(형광을 끄는 물질)을 함께 달아, 탐침이 잘릴 때 형광이 나게 했습니다(형광은 반응이 끝난 뒤 읽음)15. 이것이 오늘날의 ‘TaqMan 프로브’로 이어졌습니다.

형광이 미리 정한 문턱값(역치, threshold)을 넘는 주기 수, 곧 오늘날 Ct값(cycle threshold)은 히구치 등이 1993년에 보인 이 관계(표적이 많을수록 형광이 일찍 검출됨)에서 나왔습니다. 실시간 PCR 보고용 국제 지침(MIQE)은 같은 값을 Cq(quantification cycle)라고 부릅니다. 실시간 PCR(qPCR) 덕분에 PCR은 ‘있다/없다’를 넘어 ‘얼마나 있는지’를 재는 검사가 됐습니다.

🏅 1993년: 노벨 화학상, 그리고 특허

1993년 10월 스웨덴 왕립과학원은 노벨 화학상의 절반을 “PCR 방법을 발명한” 멀리스에게, 나머지 절반을 올리고뉴클레오타이드로 원하는 자리에 돌연변이를 넣는 방법을 확립한 마이클 스미스(Michael Smith)에게 수여한다고 발표했습니다. 보도자료는 PCR이 배양 없이 바이러스·세균 감염을 진단하고 HIV 감염을 찾는 데 이미 쓰인다고 소개하면서, 아이디어가 밤 운전 중에 떠올랐다는 이야기도 “멀리스가 설명한” 내용으로 밝혀 적었습니다16.

PCR 권리는 멀리스가 아니라 회사에 있었습니다. 그는 1만 달러의 보너스를 받았고, 1986년 Cetus를 떠났습니다5. 보도에 따르면 Cetus는 1991년 PCR 기술을 제약사 로슈(Hoffmann-La Roche)에 3억 달러에 넘기기로 했습니다17.

🔢 1999년: 한 분자씩 세는 디지털 PCR

실시간 PCR로 양을 잴 수 있게 됐지만, 많은 정상 DNA 사이에 섞인 소수의 돌연변이를 정확히 세는 일은 따로 풀어야 할 과제였습니다. 1999년 버트 보겔스타인(Bert Vogelstein)과 케네스 킨즐러(Kenneth Kinzler)는 시료를 묽게 나눠 칸마다 DNA가 0개 또는 1개쯤 들어가게 한 뒤, 칸마다 따로 증폭해 돌연변이가 있는지 셌습니다. 이들은 이 방법으로 대장암 환자의 대변에서 ras 돌연변이를 찾았고, 이를 디지털 PCR이라 불렀습니다18.

2011년에는 반응을 작은 물방울로 쪼개, 96웰 판 작업 흐름으로 약 200만 개 반응을 돌리는 드롭렛 디지털 PCR(ddPCR)이 보고됐습니다. 이 논문은 정상 DNA가 10만 배 많은 배경에서 돌연변이를 검출했고, 임신부 혈장에서 태아 DNA를 정량했습니다19. 혈액 속 암 DNA를 추적하는 연구에 디지털 PCR 계열 기술이 쓰인 과정은 cfDNA 과학사 글에, 피 검사로 암의 흔적을 찾는 원리는 진단 기초 시리즈 1편에 정리했습니다.

🦠 2020년: 모두가 아는 단어가 되다

2020년 1월 독일 샤리테 병원을 중심으로 한 국제 연구진은 신종 코로나바이러스 분리주를 구할 수 없는 상황에서, 사스(SARS) 코로나바이러스와의 유전적 유사성과 합성 핵산을 이용해 실시간 RT-PCR(역전사 PCR) 검사법을 설계해 발표했습니다. 297개 임상 검체로 다른 호흡기 바이러스와 교차 반응하지 않는지 확인했고, 대조 물질도 공유했습니다20. 역전사(RT, reverse transcription)는 RNA 바이러스의 유전체를 먼저 DNA로 바꾸는 단계로, 이 단계를 거쳐야 PCR로 늘릴 수 있습니다.

이후 ‘PCR 검사’는 진료실 밖에서도 누구나 아는 말이 됐습니다. 한편 감염 진단에서 PCR은 코로나19 이전부터 쓰였습니다. 혈액배양 병에서 균과 내성 유전자를 몇 시간 만에 찾는 다중 PCR 패널은 패혈증 신속 진단 글에서 다뤘습니다.

⚠️ 한계와 주의

  • 오염도 함께 늘어납니다. 한 분자도 늘릴 수 있다는 장점은 그대로 약점이 됩니다. 증폭이 끝난 튜브를 열면 산물이 공기 중으로 퍼져 다음 반응을 오염시킬 수 있습니다. 1989년 콕(Kwok)과 히구치는 PCR 준비와 증폭 산물을 다른 실험과 물리적으로 떼어 놓고, 시약을 나눠 쓰며, DNA를 넣지 않은 음성 대조를 함께 돌리라고 권했습니다21. 오늘날 PCR 검사실이 증폭 전과 증폭 후 구역을 나누는 것도 같은 이유입니다. 튜브를 열지 않는 실시간 PCR도 이 위험을 줄였습니다. 오염을 놓치면 결과 자체가 틀립니다. 1993년 노벨 보도자료는 호박 속 2천만 년 넘은 곤충의 DNA를 PCR로 얻었다는 성과를 소개했지만16, 이후 엄격한 재현 실험에서는 진짜 곤충 DNA가 검출되지 않았습니다22. 이런 오염 논란은 고대 DNA 글에서 다뤘습니다.
  • Ct값은 바이러스 양을 그대로 보여 주지 않고, 검사끼리 바로 비교할 수도 없습니다. Ct는 처음 표적 양과 관련되지만, 검체를 얼마나 잘 채취했는지, 어떤 추출·증폭 시스템을 썼는지에 따라 달라집니다. 한 병원의 양성 검체 145개를 분석한 연구에서는 같은 Ct라도 사람 유전자로 보정한 바이러스 상대량이 최대 1만 배 차이 났습니다23.
  • PCR은 핵산을 찾을 뿐, 살아 있는 병원체를 찾는 것은 아닙니다. 29개 연구를 묶은 체계적 문헌고찰에서, RNA 검출 기간을 본 8개 연구 중 6개는 14일 넘게 바이러스 RNA를 검출했습니다. 하지만 배양으로 본 감염력은 증상 8일째 이후 줄었습니다24.
  • 이야기는 단순해졌습니다. ‘한 사람의 밤 운전’은 기억하기 쉽지만, 첫 논문에는 7명이 이름을 올렸고 열에 강한 효소는 다른 연구자들이 10여 년 앞서 찾아 둔 것이었습니다610. 클레페 등의 1971년 제안처럼 앞선 생각도 있었습니다.

🏛️ 지금 어디까지 왔나

  • 진료 속 핵산 검사: 2021년 리뷰는 핵산을 찾는 검사가 가장 민감하고 특이한 진단법 축에 들지만, 대부분 비싼 장비와 숙련 인력이 필요하다고 정리했습니다25. 암 분야에서 유럽종양학회(ESMO)는 2022년 권고에서, 진행암 환자의 표적치료용 돌연변이를 검증된 혈액 ctDNA 검사로 확인하는 것을 진료에 쓸 수 있다고 봤습니다. 반면 수술 뒤 남은 암(MRD, 미세잔존질환) 검출은 치료 결정에 도움이 된다는 근거가 아직 없어 일상 진료에는 권고하지 않았습니다26. MRD 검사는 진단 기초 시리즈 5편에서 다뤘습니다.
  • PCR 밖의 길: 온도를 오르내리지 않고 한 온도에서 늘리는 등온 증폭법 LAMP(고리 매개 등온 증폭)는 2000년에 발표됐고, 1시간 안에 표적을 약 10억 개(10⁹ 사본)까지 늘렸습니다27. 앞의 2021년 리뷰는 가정·현장 검사를 목표로 하는 CRISPR(유전자 가위로 알려진 시스템) 기반 진단을 정리했는데, 여기서도 먼저 표적을 늘리는 사전 증폭 전략이 주요 주제로 다뤄졌습니다25.
  • 한국: 한국과 미국은 2020년 2월 4일 같은 날 코로나19 체외진단키트에 긴급사용승인(EUA)을 발령했습니다. 한국의 이 제도는 2015년 메르스 유행 이후 마련됐습니다28. 2020년 3월 15일까지 실시간 RT-PCR 키트 4종이 임상 검증 없이 긴급 승인됐고, 국내 연구진이 이후 그 성능을 따로 평가했습니다29. 대한진단검사의학회와 질병관리청은 2022년 진단검사 지침 개정안을 발표해 신속 분자검사·항원검사 등을 추가했습니다30.

❓ 자주 묻는 질문

Q. PCR 양성이면 지금 전염력이 있다는 뜻인가요? A. 꼭 그렇지는 않습니다. PCR은 바이러스의 유전물질 조각을 찾기 때문에, 감염력이 사라진 뒤에도 양성이 나올 수 있습니다24. 격리 여부는 증상 시작일 등과 함께 의료진과 보건 당국 기준에 따라 판단합니다.

Q. Ct값이 낮으면 더 위험한가요? A. Ct가 낮으면 대체로 검체 속 표적이 많다는 뜻이지만, Ct 하나만으로 위험도를 판단하기는 어렵습니다. 같은 Ct라도 채취 상태와 검사 시스템에 따라 실제 양이 크게 다를 수 있습니다23. 다른 검사의 Ct와 견주지 말고 의료진의 해석을 따르는 편이 안전합니다.

Q. 디지털 PCR은 뭐가 다른가요? A. 실시간 PCR은 형광이 문턱값을 넘는 시점으로 양을 추정하고, 디지털 PCR은 시료를 수많은 칸으로 나눠 양성 칸의 수를 셉니다18. 그래서 절대량을 재고, 많은 정상 DNA 속 적은 돌연변이를 찾는 데 유리합니다19.

📚 함께 보면 좋은 글

참고

  1. Mullis KB. The polymerase chain reaction. Nobel Lecture (1993.12.8) — nobelprize.org ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎ ↩︎

  2. Kleppe K 외. Studies on polynucleotides. XCVI. Repair replications of short synthetic DNA’s as catalyzed by DNA polymerases. J Mol Biol 1971;56:341-61. doi:10.1016/0022-2836(71)90469-4 ↩︎

  3. Kaunitz JD. The discovery of PCR: ProCuRement of divine power. Dig Dis Sci 2015;60:2230-1. doi:10.1007/s10620-015-3747-0 ↩︎

  4. Mullis KB. Biographical. Les Prix Nobel 1993 — nobelprize.org ↩︎

  5. Britannica Editors. Kary Mullis. Encyclopaedia Britannica (2026.9.24 개정) — britannica.com ↩︎ ↩︎

  6. Saiki RK 외. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for diagnosis of sickle cell anemia. Science 1985;230:1350-4. doi:10.1126/science.2999980 ↩︎ ↩︎

  7. Mullis K 외. Specific enzymatic amplification of DNA in vitro: the polymerase chain reaction. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1986;51:263-73. doi:10.1101/sqb.1986.051.01.032 ↩︎

  8. Mullis KB, Faloona FA. Specific synthesis of DNA in vitro via a polymerase-catalyzed chain reaction. Methods Enzymol 1987;155:335-50. doi:10.1016/0076-6879(87)55023-6 ↩︎

  9. Brock TD, Freeze H. Thermus aquaticus gen. n. and sp. n., a nonsporulating extreme thermophile. J Bacteriol 1969;98:289-97. doi:10.1128/jb.98.1.289-297.1969 ↩︎

  10. Chien A, Edgar DB, Trela JM. Deoxyribonucleic acid polymerase from the extreme thermophile Thermus aquaticus. J Bacteriol 1976;127:1550-7. doi:10.1128/jb.127.3.1550-1557.1976 ↩︎ ↩︎

  11. Saiki RK 외. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase. Science 1988;239:487-91. doi:10.1126/science.2448875 ↩︎

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  15. Lee LG, Connell CR, Bloch W. Allelic discrimination by nick-translation PCR with fluorogenic probes. Nucleic Acids Res 1993;21:3761-6. doi:10.1093/nar/21.16.3761 ↩︎

  16. Royal Swedish Academy of Sciences. The Nobel Prize in Chemistry 1993, press release (1993.10.13) — nobelprize.org ↩︎ ↩︎

  17. UPI. Cetus wins court ruling against Kodak (1991.12.3) — UPI Archives ↩︎

  18. Vogelstein B, Kinzler KW. Digital PCR. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:9236-41. doi:10.1073/pnas.96.16.9236 ↩︎ ↩︎

  19. Hindson BJ 외. High-throughput droplet digital PCR system for absolute quantitation of DNA copy number. Anal Chem 2011;83:8604-10. doi:10.1021/ac202028g ↩︎ ↩︎

  20. Corman VM 외. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill 2020;25:2000045. doi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045 ↩︎

  21. Kwok S, Higuchi R. Avoiding false positives with PCR. Nature 1989;339:237-8. doi:10.1038/339237a0 ↩︎

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  23. Dahdouh E 외. Ct values from SARS-CoV-2 diagnostic PCR assays should not be used as direct estimates of viral load. J Infect 2021;82:414-51. doi:10.1016/j.jinf.2020.10.017 ↩︎ ↩︎

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  25. Kaminski MM 외. CRISPR-based diagnostics. Nat Biomed Eng 2021;5:643-56. doi:10.1038/s41551-021-00760-7 ↩︎ ↩︎

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  28. Kim H. Biodefense and emergency use authorization: different originations, purposes, and evolutionary paths of institutions in the United States and South Korea. Global Health 2022;18:100. doi:10.1186/s12992-022-00895-5 ↩︎

  29. Hur KH 외. Evaluation of four commercial kits for SARS-CoV-2 real-time reverse-transcription polymerase chain reaction approved by emergency-use-authorization in Korea. Front Med (Lausanne) 2020;7:521. doi:10.3389/fmed.2020.00521 ↩︎

  30. Hong KH 외. Update of guidelines for laboratory diagnosis of COVID-19 in Korea. Ann Lab Med 2022;42:391-7. doi:10.3343/alm.2022.42.4.391 ↩︎

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